Fármaco ENDOXAN 500MG PDR IM-IV 1 – Información del fármaco

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Los factores de riesgo de toxicidades relacionadas con la ciclofosfamida y sus secuelas descritas en esta y otras secciones pueden constituir contraindicaciones cuando la ciclofosfamida no se utiliza para tratar enfermedades potencialmente mortales. En este contexto, es necesaria una evaluación individual de los riesgos y beneficios esperados.

Mielosupresión, inmunosupresión, infecciones

La quimioterapia que contiene ciclofosfamida puede inducir mielosupresión y una disminución significativa de las respuestas inmunitarias.

La mielosupresión inducida por la ciclofosfamida puede dar lugar a leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (asociada a un mayor riesgo de episodios hemorrágicos) y anemia.

La inmunosupresión grave ha sido la causa de infecciones graves, a veces con resultados mortales. También se han notificado casos de sepsis y shock séptico. Las infecciones observadas con ciclofosfamida incluyen neumonía y otras infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoarias y parasitarias.

Las infecciones latentes pueden reactivarse. Se ha notificado la reactivación de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, víricas, protozoarias y parasitarias.

Las infecciones deben tratarse adecuadamente.

La profilaxis antimicrobiana puede estar indicada en algunos casos de neutropenia a criterio del médico.

En casos de neutropenia febril, debe iniciarse la administración de antibióticos y/o antimicóticos.

La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución, o no utilizarse, en pacientes con insuficiencia de la médula ósea grave y en aquellos con inmunosupresión grave (ver Contraindicaciones).

A menos que sea absolutamente necesario, la ciclofosfamida no debe administrarse a pacientes con un recuento de glóbulos blancos inferior a 2.500 células/microlitro (células/mm3) y/o un recuento de plaquetas inferior a 50.000 células/microlitro (células/mm3).

La terapia con ciclofosfamida no está indicada o debe interrumpirse o requiere una reducción de la dosis en pacientes con una infección grave o que la estén desarrollando.

En principio, la disminución de las células de la sangre periférica y de los trombocitos y el tiempo necesario para volver a los niveles normales pueden magnificarse con el aumento de las dosis de ciclofosfamida.

El nadir de los leucocitos y las plaquetas suele producirse durante la primera y la segunda semana de cada ciclo o curso de tratamiento. La médula ósea se recupera con relativa rapidez y, por regla general, los niveles de células sanguíneas periféricas se normalizan aproximadamente en 20 días.

Puede observarse un riesgo de aumento de la mielosupresión con el tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia o con la insuficiencia renal asociada. En este caso, se recomienda un recuento de sangre y plaquetas.

Es necesario un control regular del recuento sanguíneo durante todo el periodo de tratamiento (antes de cada ciclo): el recuento sanguíneo debe comprobarse regularmente cada 5 a 7 días, y después cada 2 días si los glóbulos blancos descienden por debajo de 3000/mm3. En algunos casos pueden ser necesarios controles diarios. En los pacientes que reciben una terapia a largo plazo, esta monitorización puede espaciarse cada 2 semanas.

Se debe realizar el recuento de plaquetas y la medición de la hemoglobina antes de cada administración y a intervalos adecuados después del tratamiento.

Toxicidad renal y urinaria

El uso a corto o largo plazo de la ciclofosfamida puede dar lugar a urotoxicidad. Se ha notificado cistitis hemorrágica tras dosis únicas de ciclofosfamida.

Se han notificado cistitis hemorrágica, pielitis, ureteritis y hematuria con ciclofosfamida. Puede desarrollarse ulceración/necrosis de la vejiga, fibrosis/contracción y cáncer secundario.

La urotoxicidad puede requerir la interrupción del tratamiento.

Puede ser necesaria la cistectomía debido a la fibrosis, hemorragia o neoplasia secundaria.

Se han notificado casos de urotoxicidad con resultado fatal.

La radioterapia previa o concomitante y el tratamiento con Busulfan pueden aumentar el riesgo de cistitis hemorrágica inducida por ciclofosfamida.

La cistitis inicial suele ser abacteriana, pero posteriormente puede producirse una colonización bacteriana secundaria.

Antes de iniciar el tratamiento, deben corregirse o eliminarse cualquier obstrucción del tracto urinario, cistitis e infecciones y alteraciones electrolíticas. Ver Contraindicaciones.

Los glóbulos rojos urinarios deben ser controlados regularmente así como cualquier otro signo de toxicidad urinaria o renal.

La ciclofosfamida debe utilizarse con precaución o no utilizarse en pacientes con infección activa del tracto urinario.

Se recomienda proporcionar una hidratación copiosa junto con Uromitexan (Mesna) para conseguir una diuresis forzada y dar lugar a una marcada reducción de la frecuencia y la gravedad de la toxicidad vesical (ver Posología y administración). También se debe tener cuidado de que la diuresis del paciente sea buena y de buscar hematuria microscópica.

La hematuria suele resolverse a los pocos días de suspender el tratamiento con ciclofosfamida, pero puede persistir.

Si se desarrolla una cistitis hemorrágica con hematuria microscópica o macroscópica, se debe suspender Endoxan hasta que se normalicen los signos clínicos y de laboratorio.

La ciclofosfamida también se ha asociado con nefrotoxicidad, incluyendo necrosis tubular renal.

Se han descrito casos de hiponatremia con aumento del volumen total de agua, intoxicación hídrica aguda y pseudosecreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). Se han notificado desenlaces mortales.

Cardiotoxicidad y uso en pacientes con patología cardíaca

Con la ciclofosfamida se han notificado casos de miocarditis y miopericarditis, a veces asociados a un derrame pericárdico importante y a un taponamiento cardíaco. Han dado lugar a una insuficiencia cardíaca congestiva grave y a veces mortal.

El examen histopatológico ha demostrado principalmente una miocarditis hemorrágica. Se ha notificado hemopericardio secundario a miocarditis hemorrágica o necrosis miocárdica.

Se ha notificado toxicidad cardíaca aguda con una dosis única de ciclofosfamida inferior a 20 mg/kg.

Se han notificado arritmias supraventriculares (incluyendo fibrilación y aleteo auricular) y arritmias ventriculares (incluyendo una prolongación significativa del QT asociada a la taquiarritmia ventricular), en pacientes con y sin otros signos de cardiotoxicidad, tras la exposición a terapias que incluyen ciclofosfamida.

El riesgo de cardiotoxicidad por ciclofosfamida puede, por ejemplo, aumentar después de dosis altas de ciclofosfamida, en pacientes de edad avanzada y en pacientes tratados previamente con radioterapia en la región cardíaca y/o tratados previa o concomitantemente con otros agentes cardiotóxicos. Ver Interacciones con otros medicamentos y Otras formas de interacción.

Se debe tener especial precaución en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad y en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca.

Toxicidad pulmonar

Durante y después del tratamiento con ciclofosfamida puede producirse enfermedad pulmonar intersticial e incluso fibrosis pulmonar. El riesgo de fibrosis pulmonar se ve potenciado por la radioterapia previa o asociada. También se ha descrito la enfermedad venooclusiva pulmonar y otras formas de toxicidad pulmonar.

También se ha descrito la toxicidad pulmonar que conduce a la insuficiencia respiratoria.

Aunque la toxicidad pulmonar asociada a la ciclofosfamida es infrecuente, tiene un mal pronóstico en los pacientes afectados.

La aparición tardía de la enfermedad pulmonar (más de 6 meses después del inicio de la ciclofosfamida) parece estar asociada a una mortalidad especialmente elevada. La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento con ciclofosfamida.

Se ha notificado toxicidad pulmonar aguda después de una dosis única de ciclofosfamida.

Colonias malignas secundarias

Como ocurre con cualquier terapia citotóxica acumulativa de dosis altas, el tratamiento con ciclofosfamida puede ser responsable de tumores secundarios como secuela tardía.

Se incrementa el riesgo de desarrollar un tumor del tracto urinario o un síndrome mielodisplásico que puede evolucionar a leucemia aguda. Otros tumores malignos notificados tras la administración de ciclofosfamida o de terapias que incluyen ciclofosfamida incluyen linfoma, cáncer de tiroides y sarcomas.

En algunos casos, el tumor secundario se desarrolló varios años después de que se suspendiera la terapia con ciclofosfamida. También se han notificado casos de malignidad tras la exposición in utero.

La prevención de la cistitis hemorrágica puede reducir notablemente el riesgo de cáncer de vejiga.

Enfermedad venoclusiva del hígado

Se ha observado enfermedad venoclusiva del hígado (VOD) en pacientes que reciben ciclofosfamida, particularmente a dosis altas y en combinación con Busulfán o radioterapia corporal total u otros tratamientos como parte del acondicionamiento para el trasplante alogénico de médula ósea (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). El MVO se observa raramente en pacientes con anemia aregenativa tratados con monoterapia de ciclofosfamida a dosis altas.

El síndrome se desarrolla típicamente 1-2 semanas después del trasplante y se caracteriza por un aumento de peso repentino, hepatomegalia dolorosa, ascitis e hiperbilirrubinemia, ictericia e incluso insuficiencia hepática.

Sin embargo, también se ha notificado el desarrollo progresivo de MVO hepática en pacientes que reciben un tratamiento inmunosupresor a largo plazo con dosis bajas de ciclofosfamida.

El síndrome hepatorrenal y la insuficiencia multivisceral pueden complicar la MVO hepática. Se han notificado resultados fatales de la OMV hepática asociada a la ciclofosfamida.

Los factores que predisponen al desarrollo de la OMV son los trastornos hepáticos funcionales preexistentes, los antecedentes de radioterapia abdominal, el bajo estado de rendimiento, el fármaco hepatotóxico combinado con la quimioterapia a altas dosis, especialmente cuando se utiliza Busulfán como agente alquilante en el protocolo de acondicionamiento.

Teratogenicidad/Genotoxicidad

La ciclofosfamida es teratogénica en animales y se han notificado casos de malformaciones con un perfil malformativo bastante consistente en la clínica. Por lo tanto, la ciclofosfamida está contraindicada en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces (ver Contraindicaciones y Embarazo y Lactancia). Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y es importante verificar mediante una prueba de embarazo la ausencia de éste antes de la administración de ciclofosfamida e informarles del riesgo para el feto si se exponen durante el embarazo (ver Embarazo y Lactancia).

La ciclofosfamida es genotóxica y mutagénica tanto para las células somáticas como para las células germinales masculinas y femeninas. Por lo tanto, las mujeres no deben iniciar un embarazo y los hombres no deben concebir durante el tratamiento con ciclofosfamida. Los pacientes de ambos sexos durante el periodo reproductivo deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Los hombres no deben concebir durante los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento. Los datos sobre animales indican que la exposición de los ovocitos durante el desarrollo folicular puede reducir la tasa de implantaciones y embarazos viables y aumentar el riesgo de malformaciones fetales. Este efecto debe tenerse en cuenta cuando se contemple la fecundación o el embarazo tras la interrupción del tratamiento con ciclofosfamida. No se conoce la duración exacta del desarrollo folicular humano, pero puede ser superior a 12 meses. Ver también Embarazo y lactancia.

Efectos sobre la fertilidad

La ciclofosfamida interfiere en la ovogénesis y la espermatogénesis. Puede causar infertilidad en ambos sexos. El desarrollo eventual de infertilidad parece depender de la dosis de ciclofosfamida, la duración del tratamiento y la edad de los pacientes al iniciar el tratamiento. La infertilidad inducida por la ciclofosfamida puede ser irreversible en algunos pacientes. Las pacientes tratadas con ciclofosfamida deben ser informadas de estos riesgos y de la posibilidad de preservación de gametos antes de iniciar la terapia.

Mujeres

Los estudios muestran que un porcentaje significativo de pacientes tratadas con ciclofosfamida presentan alteraciones de la función ovárica, incluyendo oligomenorrea o amenorrea transitoria o permanente asociada a la reducción de la secreción de estrógenos y al aumento de la secreción de gonadotropinas (fallo ovárico prematuro). En algunos pacientes, estos trastornos pueden ser irreversibles al suspender el tratamiento. Esta irreversibilidad aumenta con la dosis administrada y la edad del paciente. Por lo tanto, las pacientes tratadas con ciclofosfamida tienen un mayor riesgo de menopausia prematura e infertilidad, que también se ha observado en pacientes sin disfunción ovárica tras la interrupción del tratamiento. En los pacientes tratados con ciclofosfamida durante el periodo prepuberal, el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios suele ser normal y la menstruación es regular. Las pacientes tratadas con ciclofosfamida en el periodo prepuberal se han quedado embarazadas posteriormente.

Hombres

Los estudios demuestran que un porcentaje significativo de pacientes tratados con ciclofosfamida presentan oligozoospermia o azoospermia, que puede estar asociada a un aumento de la secreción de gonadotropinas pero una secreción normal de testosterona. En algunos pacientes, estos trastornos pueden ser irreversibles tras la interrupción del tratamiento; además, la reversibilidad puede no producirse hasta varios años después de la interrupción del tratamiento. Por lo tanto, los pacientes tratados con ciclofosfamida tienen un mayor riesgo de infertilidad, y debe considerarse la posibilidad de preservar el esperma antes de iniciar la terapia. Puede observarse cierto grado de atrofia testicular. En los pacientes tratados con ciclofosfamida en el periodo prepuberal, los caracteres sexuales secundarios pueden desarrollarse con normalidad, pero puede producirse oligospermia o azoospermia.

Reacciones anafilácticas, sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes

Se han notificado reacciones anafilácticas, incluyendo un desenlace fatal.

Se ha notificado una posible sensibilidad cruzada con otros agentes alquilantes.

Alteración del proceso de cicatrización

La ciclofosfamida puede interferir en la cicatrización normal de las heridas.

Se recomienda precaución en los siguientes casos:

– pacientes en mal estado general, ancianos o con las defensas inmunitarias disminuidas;

– pacientes diabéticos (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción) ;

– noción de radioterapia previa;

Deterioro hepático o renal preexistente;

Se ha notificado alopecia

y puede ocurrir más frecuentemente con el aumento de las dosis.

La alopecia puede evolucionar hacia la calvicie.

El pelo suele volver a crecer después del tratamiento farmacológico o incluso durante el tratamiento continuado, pero a veces con una textura y/o color diferentes.

La alopecia puede prevenirse a veces colocando un torniquete neumático en la línea del cabello durante el tratamiento o colocando un casco refrigerante.

Náuseas y vómitos

Algunos pacientes pueden experimentar náuseas asociadas o no a vómitos, que se previenen o suprimen fácilmente con antieméticos.

Es probable que el consumo de alcohol aumente las náuseas y los vómitos inducidos por la ciclofosfamida.

Estomatitis

La administración de ciclofosfamida puede provocar estomatitis (mucositis oral).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones actuales sobre las medidas para prevenir y mejorar la estomatitis.

Administración extravascular

El efecto citostático de la ciclofosfamida se produce tras su activación, que tiene lugar principalmente en el hígado. Por lo tanto, el riesgo de daño tisular causado por la administración extravascular inadvertida es bajo.

En caso de inyección extravascular inadvertida de ciclofosfamida, la infusión debe detenerse inmediatamente, la solución extravascular de ciclofosfamida debe aspirarse con la cánula colocada y pueden tomarse otras medidas.

Uso en pacientes con insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal, en particular aquellos con insuficiencia renal grave, la reducción de la excreción renal puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclofosfamida y de metabolitos, y por lo tanto a un aumento de la toxicidad. Esto debe tenerse en cuenta a la hora de determinar la dosis para estos pacientes. Ver también Posología y administración.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática

La insuficiencia hepática grave puede asociarse a una menor activación de la ciclofosfamida, lo que puede alterar la eficacia del tratamiento con ciclofosfamida. Esto debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis e interpretar la respuesta a la dosis seleccionada.

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