Farmaco ENDOXAN 500MG PDR IM-IV 1 – Informazioni sulla droga

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I fattori di rischio per le tossicità legate alla ciclofosfamide e le loro sequele descritte in questa e altre sezioni possono costituire controindicazioni quando la ciclofosfamide non è usata per trattare malattie pericolose per la vita. In questo contesto, è necessaria una valutazione individuale dei rischi e dei benefici attesi.

Mielosoppressione, immunosoppressione, infezioni

La chemioterapia contenente ciclofosfamide può indurre mielosoppressione e risposte immunitarie significativamente ridotte.

La mielosoppressione indotta dalla ciclofosfamide può portare a leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associata ad un aumentato rischio di eventi emorragici) e anemia.

L’immunosoppressione grave è stata la causa di gravi infezioni, a volte con esiti fatali. Sono stati riportati anche sepsi e shock settico. Le infezioni osservate con la ciclofosfamide includono la polmonite e altre infezioni batteriche, fungine, virali, protozoarie e parassitarie.

Le infezioni latenti possono essere riattivate. È stata riportata la riattivazione di varie infezioni batteriche, fungine, virali, protozoiche e parassitarie.

Le infezioni devono essere trattate adeguatamente.

La profilassi antimicrobica può essere indicata in alcuni casi di neutropenia a discrezione del medico.

In caso di neutropenia febbrile, deve essere iniziata la somministrazione di antibiotici e/o antimicotici.

La ciclofosfamide deve essere usata con cautela, o non usata affatto, nei pazienti con grave insufficienza midollare e in quelli con grave immunosoppressione (vedi Controindicazioni).

A meno che non sia assolutamente necessario, la ciclofosfamide non deve essere somministrata a pazienti con una conta dei globuli bianchi inferiore a 2500 cellule/microlitro (cellule/mm3) e/o una conta delle piastrine inferiore a 50.000 cellule/microlitro (cellule/mm3).

La terapia con ciclofosfamide non è indicata o deve essere interrotta o richiede una riduzione del dosaggio in pazienti con o che sviluppano una grave infezione.

In linea di principio, la diminuzione delle cellule del sangue periferico e dei trombociti e il tempo necessario per tornare a livelli normali possono essere amplificati con l’aumento delle dosi di ciclofosfamide.

Il nadir di leucociti e piastrine si verifica di solito durante la prima e la seconda settimana di ogni ciclo o corso di trattamento. Il midollo osseo si riprende relativamente in fretta e come regola i livelli di cellule del sangue periferico si normalizzano approssimativamente entro 20 giorni.

Un rischio di aumento della mielosoppressione può essere visto con un precedente trattamento con chemioterapia o radioterapia o con insufficienza renale associata. In questo caso, si raccomanda un conteggio del sangue e delle piastrine.

Il monitoraggio regolare dell’emocromo è necessario durante tutto il periodo di trattamento (prima di ogni ciclo): l’emocromo deve essere controllato regolarmente ogni 5-7 giorni, e poi ogni 2 giorni se i globuli bianchi scendono sotto 3000/mm3. In alcuni casi possono essere necessari controlli quotidiani. Nei pazienti che ricevono una terapia a lungo termine, questo monitoraggio può essere distanziato ogni 2 settimane.

La conta delle piastrine e la misurazione dell’emoglobina devono essere eseguite prima di ogni somministrazione e a intervalli appropriati dopo il trattamento.

Tossicità renale e urinaria

L’uso breve o a lungo termine della ciclofosfamide può provocare urotossicità. Cistite emorragica è stata riportata dopo dosi singole di ciclofosfamide.

Cistite emorragica, pielite, ureterite ed ematuria sono state riportate con ciclofosfamide. Possono svilupparsi ulcerazione/necrosi della vescica, fibrosi/contrazione e cancro secondario.

L’urotossicità può richiedere l’interruzione del trattamento.

La cistectomia può essere necessaria a causa di fibrosi, emorragia o malignità secondaria.

Sono stati riportati casi di urotossicità con esito fatale.

La radioterapia precedente o concomitante e la terapia con Busulfan possono aumentare il rischio di cistite emorragica indotta da ciclofosfamide.

La cistite iniziale è solitamente abatterica, ma una colonizzazione batterica secondaria può verificarsi successivamente.

Prima di iniziare il trattamento, qualsiasi ostruzione del tratto urinario, cistite e infezioni e disturbi elettrolitici devono essere corretti o rimossi. Vedere Controindicazioni.

I globuli rossi dell’urina devono essere controllati regolarmente così come qualsiasi altro segno di tossicità urinaria o renale.

La ciclofosfamide deve essere usata con cautela o non usata in pazienti con infezione attiva del tratto urinario.

Si raccomanda che un’idratazione copiosa sia fornita in congiunzione con Uromitexan (Mesna) per raggiungere la diuresi forzata e risultare in una marcata riduzione della frequenza e della gravità della tossicità della vescica (vedere Dosaggio e amministrazione). Bisogna anche assicurarsi che la diuresi del paziente sia buona e cercare l’ematuria microscopica.

L’ematuria di solito si risolve entro pochi giorni dopo l’interruzione della terapia con ciclofosfamide, ma può persistere.

Se si sviluppa una cistite emorragica con ematuria microscopica o macroscopica, Endoxan deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei segni clinici e di laboratorio.

La ciclofosfamide è stata anche associata a nefrotossicità, compresa la necrosi tubulare renale.

Sono stati descritti casi di iponatriemia con aumento del volume d’acqua totale, intossicazione idrica acuta e pseudo secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH). Sono stati riportati esiti fatali.

Cardiotossicità e uso in pazienti con patologia cardiaca

Miocardite e miopericardite, talvolta associate a significativo versamento pericardico e tamponamento cardiaco, sono state riportate con la ciclofosfamide. Hanno provocato un’insufficienza cardiaca congestizia grave e talvolta fatale.

L’esame istopatologico ha dimostrato principalmente una miocardite emorragica. È stato riportato emopericardio secondario a miocardite emorragica o necrosi miocardica.

Tossicità cardiaca acuta è stata riportata con una singola dose di ciclofosfamide inferiore a 20 mg/kg.

Aritmie sopraventricolari (incluse fibrillazione atriale e flutter) e aritmie ventricolari (incluso un significativo prolungamento del QT associato a tachiaritmia ventricolare) sono state riportate, in pazienti con e senza altri segni di cardiotossicità, dopo esposizione a terapie che includono la ciclofosfamide.

Il rischio di cardiotossicità da ciclofosfamide può, per esempio, essere aumentato dopo alte dosi di ciclofosfamide, in pazienti di età avanzata, e in pazienti precedentemente trattati con radioterapia alla regione cardiaca e/o precedentemente o concomitantemente trattati con altri agenti cardiotossici. Vedere Interazioni con altri farmaci e Altre forme di interazione.

Particolare cautela è garantita in pazienti con fattori di rischio per cardiotossicità e in pazienti con una storia di malattia cardiaca.

Tossicità polmonare

Malattia polmonare interstiziale e anche fibrosi polmonare possono verificarsi durante e dopo la terapia con ciclofosfamide. Il rischio di fibrosi polmonare è potenziato dalla radioterapia precedente o associata. Sono state riportate anche la malattia veno-occlusiva polmonare e altre forme di tossicità polmonare.

Tossicità polmonare che porta all’insufficienza respiratoria è stata anche descritta.

Anche se la tossicità polmonare associata alla ciclofosfamide non è comune, ha una prognosi povera nei pazienti colpiti.

L’insorgenza tardiva della malattia polmonare (più di 6 mesi dopo l’inizio della ciclofosfamide) sembra essere associata a una mortalità particolarmente alta. La polmonite può svilupparsi anni dopo il trattamento con ciclofosfamide.

Tossicità polmonare acuta è stata riportata dopo una singola dose di ciclofosfamide.

Malignità secondarie

Come per qualsiasi terapia citotossica cumulativa ad alte dosi, il trattamento con ciclofosfamide può essere responsabile di tumori secondari come sequela tardiva.

Il rischio di sviluppare un tumore del tratto urinario o una sindrome mielodisplastica che può progredire in leucemia acuta è aumentato. Altri tumori maligni riportati dopo la somministrazione di ciclofosfamide o terapie che includono la ciclofosfamide includono linfoma, cancro alla tiroide e sarcomi.

In alcuni casi, il tumore secondario si è sviluppato diversi anni dopo che la terapia con ciclofosfamide è stata interrotta. I tumori maligni sono stati riportati anche dopo l’esposizione in utero.

La prevenzione della cistite emorragica può ridurre notevolmente il rischio di cancro alla vescica.

Malattia veno-occlusiva del fegato

Malattia veno-occlusiva del fegato (VOD) può essere stata osservata in pazienti che ricevono ciclofosfamide, particolarmente ad alte dosi e in combinazione con Busulfan o radioterapia total body o altri trattamenti come parte del condizionamento per il trapianto allogenico di midollo osseo (vedere Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione). MVO è visto raramente in pazienti con anemia aregenativa trattati con ciclofosfamide ad alte dosi monoterapia.

La sindrome si sviluppa tipicamente 1-2 settimane dopo il trapianto ed è caratterizzata da improvviso aumento di peso, doloroso epatomegalia, ascite, e iperbilirubinemia, ittero e anche insufficienza epatica.

Lo sviluppo progressivo dell’OVM epatica, tuttavia, è stato riportato anche in pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva a lungo termine con ciclofosfamide a basso dosaggio.

La sindrome epatorenale e l’insufficienza multiviscerale possono complicare l’OVM epatica. Sono stati riportati esiti fatali di MVO epatici associati a ciclofosfamide.

Fattori predisponenti per lo sviluppo di MVO sono disturbi funzionali del fegato preesistenti, storia di radioterapia addominale, basso performance status, farmaco epatotossico combinato con chemioterapia ad alte dosi, specialmente quando Busulfan è usato come agente alchilante nel protocollo di condizionamento.

Teratogenicità/Genotossicità

La ciclofosfamide è teratogena negli animali e casi di malformazioni con un profilo malformativo abbastanza coerente sono riportati in clinica. Pertanto, la ciclofosfamide è controindicata nelle donne in gravidanza e nelle donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace (vedi Controindicazioni e Gravidanza e allattamento). Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace ed è importante verificare con un test di gravidanza l’assenza di gravidanza prima della somministrazione di ciclofosfamide e informarle del rischio per il feto se esposte durante la gravidanza (vedi Gravidanza e allattamento).

La ciclofosfamide è genotossica e mutagena sia per le cellule germinali somatiche che per quelle maschili e femminili. Pertanto le donne non dovrebbero iniziare una gravidanza e gli uomini non dovrebbero concepire durante il trattamento con ciclofosfamide. I pazienti di entrambi i sessi durante il periodo riproduttivo devono usare una contraccezione efficace. Gli uomini non devono concepire per 6 mesi dopo il completamento del trattamento. I dati sugli animali indicano che l’esposizione degli ovociti durante lo sviluppo follicolare può ridurre il tasso di impianti e gravidanze vitali e aumentare il rischio di malformazioni fetali. Questo effetto deve essere considerato quando la fecondazione o la gravidanza è contemplata dopo l’interruzione della terapia con ciclofosfamide. La durata esatta dello sviluppo follicolare umano non è nota, ma può essere più lunga di 12 mesi. Vedere anche Gravidanza e allattamento.

Effetti sulla fertilità

La ciclofosfamide interferisce con l’ovogenesi e la spermatogenesi. Può causare infertilità in entrambi i sessi. L’eventuale sviluppo di infertilità sembra dipendere dalla dose di ciclofosfamide, dalla durata del trattamento e dall’età dei pazienti all’inizio del trattamento. L’infertilità indotta dalla ciclofosfamide può essere irreversibile in alcuni pazienti. Le pazienti trattate con ciclofosfamide devono essere informate di questi rischi e della possibilità di conservazione dei gameti prima dell’inizio della terapia.

Donne

Gli studi dimostrano che una percentuale significativa di pazienti trattate con ciclofosfamide hanno disturbi della funzione ovarica, tra cui oligomenorrea transitoria o permanente o amenorrea associata a ridotta secrezione di estrogeni e aumento della secrezione di gonadotropina (insufficienza ovarica prematura). In alcuni pazienti, questi disturbi possono essere irreversibili alla sospensione del trattamento. Questa irreversibilità aumenta con la dose somministrata e l’età del paziente. Pertanto, i pazienti trattati con ciclofosfamide hanno un aumentato rischio di menopausa prematura e infertilità, che è stato anche osservato in pazienti senza disfunzione ovarica dopo l’interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide durante il periodo prepuberale, lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari è solitamente normale e le mestruazioni sono regolari. Pazienti trattate con ciclofosfamide nel periodo prepuberale sono successivamente rimaste incinte.

Uomini

Gli studi mostrano che una percentuale significativa di pazienti trattati con ciclofosfamide hanno oligozoospermia o azoospermia, che può essere associata a un aumento della secrezione di gonadotropine ma a una normale secrezione di testosterone. In alcuni pazienti, questi disturbi possono essere irreversibili alla sospensione della terapia; inoltre, la reversibilità non può verificarsi fino a diversi anni dopo la sospensione della terapia. Pertanto, i pazienti trattati con ciclofosfamide sono a maggior rischio di infertilità, e la possibilità di conservazione dello sperma dovrebbe essere considerata prima dell’inizio della terapia. Si può osservare un certo grado di atrofia testicolare. Nei pazienti trattati con ciclofosfamide nel periodo prepuberale, i caratteri sessuali secondari possono svilupparsi normalmente ma può verificarsi oligospermia o azoospermia.

Reazioni anafilattiche, sensibilità incrociata con altri agenti alchilanti

Sono state riportate reazioni anafilattiche, incluso un esito fatale.

È stata riportata una potenziale sensibilità incrociata con altri agenti alchilanti.

Alterazione del processo di guarigione

La ciclofosfamide può interferire con la normale guarigione delle ferite.

Si raccomanda prudenza nei seguenti casi:

– pazienti in cattive condizioni generali, anziani o con diminuite difese immunitarie;

– pazienti diabetici (vedere Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazioni) ;

– nozione di radioterapia precedente;

compromissione epatica o renale preesistente;

Alopecia

Alopecia è stata riportata e può verificarsi più frequentemente con dosi crescenti.

L’alopecia può progredire fino alla calvizie.

I capelli di solito ricrescono dopo il trattamento farmacologico o anche durante il trattamento continuato, ma a volte con una consistenza e/o un colore diverso.

L’alopecia può a volte essere prevenuta mettendo un laccio emostatico all’attaccatura dei capelli durante il trattamento o mettendo un casco di raffreddamento.

Nausea e vomito

Alcuni pazienti possono avere nausea associata o meno a vomito, che è facilmente prevenuta o soppressa da antiemetici.

Il consumo di alcol può aumentare la nausea e il vomito indotti dalla ciclofosfamide.

Stomatite

La somministrazione di ciclofosfamide può provocare stomatite (mucosite orale).

Le attuali raccomandazioni sulle misure per prevenire e migliorare la stomatite devono essere considerate.

Somministrazione extravascolare

L’effetto citostatico della ciclofosfamide si verifica dopo la sua attivazione, che avviene principalmente nel fegato. Il rischio di danni ai tessuti causati da una somministrazione extravascolare involontaria è quindi basso.

In caso di iniezione extravascolare involontaria di ciclofosfamide, l’infusione deve essere interrotta immediatamente, la soluzione extravascolare di ciclofosfamide deve essere aspirata con la cannula in posizione, e possono essere prese ulteriori misure.

Uso in pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, in particolare quelli con grave compromissione renale, l’escrezione renale ridotta può risultare in un aumento delle concentrazioni plasmatiche di ciclofosfamide e metaboliti, e quindi in una maggiore tossicità. Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si determina il dosaggio per questi pazienti. Vedere anche Dosaggio e somministrazione.

Uso in pazienti con compromissione epatica

La grave compromissione epatica può essere associata ad una ridotta attivazione della ciclofosfamide, che può alterare l’efficacia della terapia con ciclofosfamide. Questo dovrebbe essere preso in considerazione quando si sceglie la dose e si interpreta la risposta alla dose selezionata.

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