Los cilios y las migraciones neuronales | medicina/ciencia

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Med Sci (Paris) 2014; 30: 991-995

Cilios y migraciones neuronales

Cilios y migraciones neuronales

Christine Métin*

Instituto del Fer à moulin, Inserm UMRS 839, université Pierre et Marie Curie, 17, rue du Fer à Moulin, 75005 París, Francia

* [email protected]

Resumen

En un artículo seminal publicado en 1977, G. Albrecht-Buehler describió un cilio primario en la superficie de los fibroblastos en migración, y observó que el cilio está orientado en paralelo a la dirección de la migración celular. La presencia de un cilio primario se ha observado durante mucho tiempo en los progenitores neurales y en las neuronas postmitóticas. Sin embargo, sólo recientemente se ha observado un cilio primario en las interneuronas corticales en migración. Como en los fibroblastos, el cilio de las interneuronas controla la dirección de la migración. Desempeña un papel especialmente importante en la reorientación de las interneuronas hacia la placa cortical. El morfógeno Shh (Sonic hedgehog), que se expresa en las vías de migración de las interneuronas, es una de las señales que controlan esta reorientación.

Resumen

En un artículo histórico publicado en 1977, G. Albrecht-Buehler describió un cilio primario en la superficie de los fibroblastos en migración, y observó que los cilios se orientan en paralelo a la dirección de migración de los fibroblastos. Mientras que la presencia de un cilio primario en los progenitores neuronales y en las neuronas postmitóticas se observó hace mucho tiempo, sólo recientemente se ha observado en las interneuronas corticales migratorias. Como en los fibroblastos, el cilio de las interneuronas controla la direccionalidad de la migración. Desempeña un papel importante en la reorientación de las interneuronas corticales hacia la placa cortical. El morfógeno Shh, que se expresa en la vía migratoria de las interneuronas, es una de las señales que controlan esta reorientación.

Este artículo forma parte del número temático de medicina/ciencia titulado «Cilios primarios y ciliopatías» (m/s nº 11, vol. 30, noviembre 2014).

© 2014 medicine/sciences – Inserm

Las neuronas nacen y se multiplican en el centro del cerebro, en el neuroepitelio que recubre los ventrículos, y luego migran a las regiones periféricas donde se organizan en núcleos o capas. Las propiedades funcionales de las estructuras así formadas dependen no sólo de las características funcionales de las neuronas que las componen, sino también de su organización espacial. Las propiedades migratorias de las neuronas influyen directamente en su disposición final. Las anomalías migratorias que se producen durante el desarrollo de la corteza cerebral son responsables de graves defectos funcionales, como la epilepsia y el déficit intelectual; estos signos clínicos también se encuentran en las ciliopatías. El cilio primario que observamos en las futuras neuronas inhibidoras de la corteza cerebral en el embrión de ratón es un actor importante en el desarrollo cortical, ya que regula la migración y el posterior posicionamiento de estas neuronas en la corteza.

Movimientos migratorios en la corteza cerebral embrionaria

La corteza cerebral está compuesta esencialmente por dos poblaciones de neuronas: neuronas excitadoras e interneuronas inhibidoras. Las neuronas excitadoras se organizan en capas paralelas en la superficie de la corteza. Se producen localmente y se unen a la placa cortical que prefigura la corteza adulta (Figura 1A, área naranja) migrando a lo largo de las células de la glía radial, sus células progenitoras. Desde hace unos 20 años se sabe que las interneuronas inhibidoras GABA (ácido γ-aminobutírico) se generan fuera de la corteza, en el cerebro anterior ventral (Figura 1A). Surgen sobre todo en la eminencia ganglionar medial (EGM), una estructura que se desvanece en el embrión al final de la gestación, y en otras dos regiones identificadas más recientemente. Estas tres regiones producen diferentes clases de interneuronas que primero migran a la frontera entre el cerebro ventral y la corteza. Tras cruzar este límite, las neuronas se distribuyen a ambos lados de la placa cortical y se organizan en dos corrientes paralelas (Figura 1A). Una densa corriente ocupa la zona marginal por encima de la placa cortical. A lo largo de la zona proliferativa se establece una segunda corriente, bastante grande, formada por una cohorte de células que migran individualmente. Regularmente, las células abandonan estas corrientes tangenciales y toman una dirección oblicua o radial para unirse y colonizar la placa cortical bajo la cual se forma una corriente adicional. Los cambios de trayectoria afectan a un número limitado de células de la cohorte en cada punto temporal, en todos los niveles lateromediales. Estas reorientaciones son consistentes con un proceso estocástico, como con un mecanismo de salida tangencial finamente regulado.

thumbnail Figura 1.

Las interneuronas corticales nacidas en el EGM ensamblan un cilio primario durante su fase migratoria. A. Vías de migración de las interneuronas en la corteza (flechas moradas). B. Ciclo de migración en dos fases de las interneuronas corticales. El diagrama representa dos ciclos de migración, R1-T1 y R2-T2: (1) el centrosoma asociado a una red de microtúbulos (rojo) migra hacia el frente de la célula durante la fase de reposo del núcleo (R); (2) el núcleo migra hacia el centrosoma (T). C. Un cilio primario a menudo corto (flechas blancas en C1 y negras en C2-3) extiende el cuerpo basal (c1) que está anclado a la membrana plasmática (C2) o asociado a una vesícula ciliar citoplasmática (C3). EGM: eminencia ganglionar media; PC: placa cortical; Str.: estriado; ZI: zona intermedia; ZV: zona ventricular; c2 en el panel C: centríolo hijo orientado perpendicularmente al cuerpo basal.

Transformaciones que acompañan la migración de las neuronas GABAérgicas

Para desplazarse, las neuronas GABAérgicas embrionarias extienden hacia delante una extensión exploratoria ramificada (Figura 1B). En cada bifurcación, se selecciona una rama para la progresión de los orgánulos citoplasmáticos. La orientación de las ramas prefigura la trayectoria celular, y los cambios de dirección (especialmente hacia la placa cortical) requieren la formación de ramas divergentes de la dirección de migración inicial . El proceso de formación y alargamiento de las ramas no es continuo, sino que se correlaciona con los movimientos nucleares salatorios . La arborización neurítica se desarrolla durante la fase de reposo del núcleo (Figura 1B, R), mientras que los otros orgánulos citoplasmáticos migran hacia adelante. A veces migran tan lejos del núcleo que una extensión de membrana muy fina conecta el compartimento nuclear que quedó atrás y la protuberancia delantera que contiene el centrosoma. A continuación, el núcleo se une al centrosoma; se trata de la segunda fase del ciclo de migración (Figura 1B, T), a menudo breve y generalmente concomitante con la retracción de la parte posterior del cuerpo celular.

La magnitud de las deformaciones sufridas por el cuerpo celular de las neuronas GABAérgicas en migración nos llevó a examinar en detalle la organización de sus microtúbulos. Nuestros estudios de tomografía electrónica mostraron que las neuronas GABA contienen una red de microtúbulos unidos al centrosoma y una red de microtúbulos que no están anclados al centrosoma (Figura 1B). Este último podría guiar los movimientos del núcleo hacia la protuberancia que contiene el centrosoma. El grupo de Kengaku había propuesto anteriormente un modelo comparable de organización de los microtúbulos en las neuronas cerebelosas. Nuestro modelo, al igual que el de Kengaku, difiere significativamente del modelo clásico de organización de los microtúbulos1 en las neuronas en migración. Esto explica una propiedad inesperada del centrosoma, que es la capacidad del centríolo madre de unirse a la membrana plasmática a través de un cilio primario (Figura 1C). Este anclaje de la membrana se observa con mayor frecuencia cuando el centrosoma está situado muy por delante del núcleo. Los haces de microtúbulos se unen entonces mediante apéndices laterales al centríolo matriz, que se ha convertido en un cuerpo basal2 (→).

(→) Ver Síntesis de A. Benmerah, página 962 de este número

Cuando el centrosoma se localiza cerca del núcleo, en el citoplasma (Figura 1C), una gran vesícula se asocia frecuentemente con el polo distal del centriolo padre. Puede contener un cilio rudimentario. Esta última configuración recuerda a las primeras etapas de la ciliogénesis descritas hace más de 50 años por Sorokin en los fibroblastos y células musculares en diferenciación. A la luz de estas observaciones, proponemos que las diferentes etapas de la ciliogénesis están asociadas a diferentes fases del ciclo de migración. Otras hipótesis son concebibles; por ejemplo, que ciertas etapas de diferenciación de las neuronas GABAérgicas se correlacionen con fases particulares de la ciliogénesis.

¿Qué función(es) tiene el cilio primario de las neuronas GABAérgicas que migran en la corteza cerebral?

El papel del cilio primario en la migración celular se ha estudiado principalmente en células adherentes (fibroblastos, células musculares lisas). En 1977, Albrecht Buehler describió por primera vez, en la superficie de los fibroblastos en migración, un cilio primario orientado paralelamente a la dirección de migración . En estos modelos celulares, el cilio controla la dirección de la migración. Parece funcionar como una antena sensorial capaz de recoger y transmitir señales extracelulares al centrosoma y a los microtúbulos.

Investigamos si el cilio está implicado en el control de la polaridad de las neuronas GABAérgicas en migración. Para responder a esta pregunta, invalidamos la subunidad KIF3A de la kinesina 2 que controla la construcción del cilio específicamente en las neuronas GABAérgicas derivadas de la EGM. El defecto más evidente en las neuronas GABAérgicas mutantes cultivadas sobre un sustrato isotrópico (es decir, que tiene las mismas propiedades en toda su superficie) de células corticales disociadas de tipo salvaje es una estabilización de las extensiones de migración. Esto parece ser el resultado de un cambio en las propiedades dinámicas del citoesqueleto de microtúbulos y de la adhesión celular. En un entorno estructurado y polarizado, como la corteza embrionaria, las neuronas GABAérgicas mutantes forman corrientes de migración tangencial mucho más densas que las neuronas de tipo salvaje, y colonizan la placa cortical con retraso (Figura 2A-B). Sus extensiones están orientadas en su mayoría de forma tangencial, y muy pocas se reorientan hacia la placa cortical. Por lo tanto, la invalidación del cilio primario perjudica la capacidad de las neuronas GABAérgicas para reorientar su trayectoria (ramas neuríticas) lejos de la corriente de migración tangencial. Este defecto se asemeja al de los fibroblastos invalidados para el cilio primario, que pierden la capacidad de reorientarse y colonizar una zona libre de células . Las neuronas gabaérgicas mutantes para ARL13b (ADP-ribosylation factor-like 13b), una GTPasa dirigida a la membrana ciliar, muestran, además de los defectos de migración descritos anteriormente, una fuerte ralentización de la migración . Este efecto del cilio en el control de la dinámica de la migración no se observa en los mutantes que estudiamos, y no se ha descrito en los fibroblastos. Es posible que las funciones extraciliares de ARL13b también contribuyan a los defectos de migración del mutante.

thumbnail Figura 2.

El cilio primario de las interneuronas recoge las señales que controlan la migración. Las interneuronas colonizan la placa cortical (naranja, A) a partir de corrientes de migración tangencial profunda y superficial. La ablación genética del cilio primario (B) y la inhibición farmacológica de la vía de señalización Sonic hedgehog-patched-smoothened (Shh-Ptc-Smo) (C) mantienen las interneuronas en las vías tangenciales. Shh, que se expresa en la vecindad de las interneuronas migratorias (D), promueve su redirección hacia la placa cortical (E). Las señales recogidas por el cilio primario influyen en las propiedades migratorias de las interneuronas corticales, en particular en la organización de los microtúbulos y las propiedades de adhesión (F). SVZ: zona subventricular; MZ: zona medial.

Control de la migración de neuronas GABAérgicas por señales Shh

El cilio primario de los vertebrados es necesario para la activación de la vía patched-smoothened (Ptc-Smo) por señales Hedgehog, en particular por Shh (Sonic hedgehog) , que es un morfógeno que se expresa primero en el cerebro ventral, cuyas primeras etapas de desarrollo controla, y luego en el telencéfalo dorsal →.

(→) Véase la revisión de C. Laclef, página 980 de este número

Shh se expresa en las vías de migración tangencial de la corteza en la etapa embrionaria, cuando las células EGM colonizan la corteza (Figura 2D). Por lo tanto, investigamos si la migración de las neuronas GABA-érgicas está influenciada por Shh, y si la ablación genética del cilio primario interrumpe la respuesta de las neuronas GABAérgicas a Shh.

La aplicación de ciclopamina, un inhibidor de la vía Ptc-Smo, a rodajas corticales (Figura 2C) imita el efecto de la ablación genética del cilio primario en la distribución cortical de las células EGM (Figura 2B). Por el contrario, los agonistas de la vía, SAG (agonista de Smo) y Shh, promueven la dispersión de las células EGM fuera de su vía de migración tangencial. Esta respuesta queda parcialmente abolida por la ablación genética del cilio primario. La actividad del cilio podría, por tanto, promover la colonización progresiva de la corteza cerebral por parte de las neuronas GABAérgicas. De hecho, las señales atractivas mantienen a las neuronas GABA en corrientes de migración tangencial, en particular la quimiocina CXCL12 y la neuregulina 1 . La exposición a la señal Shh podría permitir que algunas neuronas GABAérgicas abandonen la vía de migración tangencial donde son retenidas por estas señales atractivas (Figura 2E).

En conjunto, estos resultados identifican el cilio primario como un nuevo sitio de transducción de señales implicado en el control de la migración de las interneuronas GABAérgicas (Figura 2F). Sin embargo, no se conocen los mecanismos subcelulares que controlan la organización y la adhesión de los microtúbulos, ni el mecanismo de acción de Shh. Estas primeras observaciones plantean muchas otras preguntas. Por ejemplo, no sabemos si todas las neuronas GABAérgicas, o sólo ciertas subclases, montan un cilio primario. Tampoco sabemos si otros tipos de neuronas migratorias tienen un cilio. Las heterotopías observadas en la corteza de varios mutantes ciliares sugieren que el cilio también puede controlar la migración radial, aunque todavía no se ha descrito un cilio primario funcional en las neuronas corticales embrionarias que migran radialmente. Proponemos que la ciliogénesis está correlacionada con el ciclo de migración, pero el comportamiento dinámico del cilio durante el ciclo de migración queda por caracterizar. La búsqueda de respuestas a estos numerosos interrogantes debería llevarnos a identificar nuevos procesos celulares esenciales para la construcción de la corteza cerebral, y posiblemente responsables de las anomalías cognitivas asociadas a algunas ciliopatías (→).

(→) Véanse las revisiones de C. Laclef y R. Bachmann-Gagescu, páginas 980 y 1011 de este número

Vínculos de interés

El autor declara no tener ningún interés en los datos publicados en este artículo.

1

Según este modelo, todos los microtúbulos están unidos al centrosoma y los microtúbulos dirigidos hacia la parte posterior de la célula forman una jaula alrededor del núcleo.

2

El cuerpo basal está asociado a la base del cilio primario y se deriva del centríolo padre.

Referencias

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Lista de figuras

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Las interneuronas corticales nacidas en el EGM ensamblan un cilio primario durante su fase de migración. A. Vías de migración de las interneuronas en la corteza (flechas moradas). B. Ciclo de migración en dos fases de las interneuronas corticales. El diagrama representa dos ciclos de migración, R1-T1 y R2-T2: (1) el centrosoma asociado a una red de microtúbulos (rojo) migra hacia el frente de la célula durante la fase de reposo del núcleo (R); (2) el núcleo migra hacia el centrosoma (T). C. Un cilio primario a menudo corto (flechas blancas en C1 y negras en C2-3) extiende el cuerpo basal (c1) que está anclado a la membrana plasmática (C2) o asociado a una vesícula ciliar citoplasmática (C3). EGM: eminencia ganglionar media; PC: placa cortical; Str.: estriado; ZI: zona intermedia; ZV: zona ventricular; c2 en el panel C: centríolo hijo orientado perpendicularmente al cuerpo basal.

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El cilio primario de las interneuronas recoge las señales que controlan la migración. Las interneuronas colonizan la placa cortical (naranja, A) a partir de corrientes de migración tangencial profunda y superficial. La ablación genética del cilio primario (B) y la inhibición farmacológica de la vía de señalización Sonic hedgehog-patched-smoothened (Shh-Ptc-Smo) (C) mantienen las interneuronas en las vías tangenciales. Shh, que se expresa en la vecindad de las interneuronas migratorias (D), promueve su redirección hacia la placa cortical (E). Las señales recogidas por el cilio primario influyen en las propiedades migratorias de las interneuronas corticales, en particular en la organización de los microtúbulos y las propiedades de adhesión (F). SVZ: zona subventricular; MZ: zona medial.

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