Medicamento ENDOXAN 500MG PDR IM-IV 1 – Informação sobre o medicamento

, Author

Os factores de risco de toxicidade relacionados com a ciclofosfamida e as suas sequelas descritos nesta e noutras secções podem constituir contra-indicações quando a ciclofosfamida não é utilizada para tratar doenças potencialmente fatais. Neste contexto, é necessária uma avaliação individual dos riscos e benefícios esperados.

Mielossupressão, imunossupressão, infecções

Ciclofosfamida contendo quimioterapia pode induzir mielossupressão e diminuir significativamente as respostas imunitárias.

A mielossupressão induzida por ciclofosfamida pode levar à leucopenia, neutropenia, trombocitopenia (associada a um risco acrescido de eventos hemorrágicos), e anemia.

A imunossupressão severa tem sido a causa de infecções graves, por vezes com resultados fatais. A septicemia e o choque séptico também foram relatados. As infecções observadas na ciclofosfamida incluem pneumonia e outras infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias.

Infecções latentes podem ser reactivadas. Foi relatada a reactivação de várias infecções bacterianas, fúngicas, virais, protozoárias e parasitárias.

Infecções devem ser tratadas adequadamente.

Profilaxia antimicrobiana pode ser indicada em alguns casos de neutropenia, ao critério do médico.

Em casos de neutropenia febril, deve ser iniciada a administração de antibióticos e/ou antimicóticos.

Ciclofosfamida deve ser utilizada com precaução, ou não ser utilizada de todo, em doentes com insuficiência grave da medula óssea e doentes com imunossupressão grave (ver Contra-indicações).

Sem ser absolutamente necessário, a ciclofosfamida não deve ser administrada a doentes com uma contagem de glóbulos brancos inferior a 2500 células/microlitro (células/mm3) e/ou uma contagem de plaquetas inferior a 50.000 células/microlitro (células/mm3).

A terapia com ciclofosfamida não está indicada ou deve ser interrompida ou requer uma redução na dosagem em doentes com ou que desenvolvam uma infecção grave.

Em princípio, a diminuição de células sanguíneas periféricas e trombócitos e o tempo necessário para voltar aos níveis normais pode ser aumentado com doses crescentes de ciclofosfamida.

O nadir de leucócitos e plaquetas ocorre geralmente durante a primeira e segunda semanas de cada ciclo ou curso de tratamento. A medula óssea recupera relativamente depressa e, em regra, os níveis de células sanguíneas periféricas normalizam aproximadamente dentro de 20 dias.

Um risco de mielossupressão aumentada pode ser visto com tratamento prévio com quimioterapia ou radioterapia ou com insuficiência renal associada. Neste caso, recomenda-se uma contagem de sangue e plaquetas.

É necessária uma monitorização regular do hemograma durante todo o período de tratamento (antes de cada ciclo): o hemograma deve ser verificado regularmente de 5 a 7 dias, e depois de 2 em 2 dias se os glóbulos brancos caírem abaixo de 3000/mm3. Em alguns casos, poderão ser necessários controlos diários. Nos doentes que recebem terapia a longo prazo, esta monitorização pode ser espaçada a cada 2 semanas.

Contagem de plaquetas e medição da hemoglobina deve ser realizada antes de cada administração e em intervalos apropriados após o tratamento.

Toxicidade renal e urinária

O uso de ciclofosfamida a longo prazo pode resultar em urotoxicidade. Cistite hemorrágica foi notificada após doses únicas de ciclofosfamida.

Cistite hemorrágica, pielite, ureterite, e hematúria foram notificadas com ciclofosfamida. Pode desenvolver-se ulceração/necrose da bexiga, fibrose/contracção, e cancro secundário.

Urotoxicidade pode exigir a interrupção do tratamento.

Cistectomia pode ser necessária devido a fibrose, hemorragia, ou malignidade secundária.

Casos de urotoxicidade com resultado fatal foram relatados.

A radioterapia prévia ou concomitante e a terapia com Busulfan podem aumentar o risco de cistite hemorrágica induzida por ciclofosfamidas.

Cistitenitial é geralmente abacteriana, mas a colonização bacteriana secundária pode ocorrer subsequentemente.

Antes de iniciar o tratamento, quaisquer obstruções do tracto urinário, cistite, e infecções e perturbações electrolíticas devem ser corrigidas ou removidas. Ver Contra-indicações.

Os eritrócitos urinários devem ser verificados regularmente bem como quaisquer outros sinais de toxicidade urinária ou renal.

Ciclofosfamida deve ser utilizada com precaução ou não utilizada em doentes com infecção activa do tracto urinário.

Recomenda-se que seja fornecida uma hidratação copiosa em conjunto com Uromitexan (Mesna) para conseguir uma diurese forçada e resultar numa redução acentuada da frequência e gravidade da toxicidade vesical (ver Dosagem e Administração). Também se deve ter o cuidado de assegurar que a diurese do paciente é boa e procurar hematúria microscópica.

Hematúria geralmente resolve-se dentro de poucos dias após a interrupção da terapia com ciclofosfamida, mas pode persistir.

Se ocorrer cistite hemorrágica com hematúria microscópica ou macroscópica, Endoxan deve ser interrompido até que os sinais clínicos e laboratoriais se normalizem.

Ciclofosfamida também tem sido associada a nefrotoxicidade, incluindo necrose tubular renal.

Caso de hiponatremia com aumento do volume total de água, intoxicação aguda da água, e pseudo secreção inadequada de hormona antidiurética (SIADH) têm sido descritas. Foram relatados resultados fatais.

Cardiotoxicidade e utilização em doentes com patologia cardíaca

Miocardite e miopericardite, por vezes associadas a derrame pericárdico significativo e tamponamento cardíaco, têm sido relatadas a ciclofosfamida. Resultaram em insuficiência cardíaca congestiva grave e por vezes fatal.

Exame histopatológico demonstrou principalmente miocardite hemorrágica. Foi relatado hemopericárdio secundário a miocardite hemorrágica ou necrose miocárdica.

Toxicidade cardíaca aguda foi relatada com uma dose única de ciclofosfamida inferior a 20 mg/kg.

As arritmias supraventriculares (incluindo fibrilação atrial e flutter) e arritmias ventriculares (incluindo prolongamento significativo do QT associado à taquiarritmia ventricular) foram relatadas, em pacientes com e sem outros sinais de cardiotoxicidade, após exposição a terapias incluindo ciclofosfamida.

O risco de cardiotoxicidade da ciclofosfamida pode, por exemplo, ser aumentado após doses elevadas de ciclofosfamida, em pacientes de idade avançada, e em pacientes previamente tratados com radioterapia para a região cardíaca e/ou previamente ou concomitantemente tratados com outros agentes cardiotóxicos. Ver Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção.

Deve-se ter cuidado especial em pacientes com factores de risco de cardiotoxicidade e em pacientes com antecedentes de doença cardíaca.

Toxicidade pulmonar

Doença pulmonar intersticial e mesmo fibrose pulmonar podem ocorrer durante e após a terapia com ciclofosfamida. O risco de fibrose pulmonar é potenciado por radioterapia prévia ou associada. A doença veno-oclusiva pulmonar e outras formas de toxicidade pulmonar também foram relatadas.

Toxicidade pulmonar conducente à insuficiência respiratória também foi descrita.

Toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida, embora a toxicidade pulmonar associada à ciclofosfamida seja pouco comum, tem um mau prognóstico nos doentes afectados.

Toxicidade pulmonar de início tardio (mais de 6 meses após o início da ciclofosfamida) parece estar associada a uma mortalidade particularmente elevada. A pneumonia pode desenvolver-se anos após o tratamento com ciclofosfamida.

Toxicidade pulmonar aguda foi notificada após uma dose única de ciclofosfamida.

Malignidades secundárias

Como qualquer terapia cumulativa de alta dose de citotoxicidade, o tratamento com ciclofosfamida pode ser responsável por tumores secundários como uma sequela tardia.

O risco de desenvolver um tumor do tracto urinário ou síndrome mielodisplásica que pode progredir para uma leucemia aguda é aumentado. Outras malignidades relatadas após a administração de ciclofosfamida ou terapias incluindo ciclofosfamida incluem linfoma, cancro da tiróide, e sarcomas.

Em alguns casos, o tumor secundário desenvolveu-se vários anos após a terapia com ciclofosfamida ter sido interrompida. Também foram relatados casos de malignidade após exposição in utero.

Prevenção de cistite hemorrágica pode reduzir acentuadamente o risco de cancro da bexiga.

Doençaeno-oclusiva do fígado

Doençaeno-oclusiva do fígado (VOD) pode ter sido observada em doentes que receberam ciclofosfamida, particularmente em doses elevadas e em combinação com Busulfan ou radioterapia corporal total ou outros tratamentos como parte do condicionamento para transplante alogénico de medula óssea (ver Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção). A MVO é observada raramente em doentes com anemia aregenerativa tratados com monoterapia com ciclofosfamida de dose elevada.

A síndrome desenvolve-se tipicamente 1-2 semanas após o transplante e caracteriza-se por súbito aumento de peso, hepatomegalia dolorosa, ascite, e hiperbilirrubinemia, icterícia, e mesmo insuficiência hepática.

Desenvolvimento progressivo da OVM hepática, no entanto, também tem sido relatado em doentes que recebem terapia imunossupressora a longo prazo com baixa dose de ciclofosfamida.

Síndrome hepatorrenal e falência multivisceral podem complicar a OVM hepática. Foram relatados resultados fatais de MVO hepática associada à ciclofosfamida.

Factores predisponentes para o desenvolvimento de MVO são perturbações hepáticas funcionais pré-existentes, história de radioterapia abdominal, estado de baixo desempenho, droga hepatotóxica combinada com quimioterapia de alta dose, especialmente quando Busulfan é utilizado como agente alquilante no protocolo de condicionamento.

Teratogenicidade/Genotoxicidade

Ciclofosfamida é teratogénica em animais e os casos de malformações com um perfil malformacional bastante consistente são relatados na clínica. Portanto, a ciclofosfamida está contra-indicada em mulheres grávidas e em mulheres em idade fértil que não utilizam contraceptivos eficazes (ver Contraindicações e Gravidez e Lactação). As mulheres com potencial de procriação devem utilizar contraceptivos eficazes, e é importante verificar através de teste de gravidez a ausência de gravidez antes da administração da ciclofosfamida e informá-las do risco para o feto se forem expostas durante a gravidez (ver Gravidez e Lactação).

Ciclofosfamida é genotóxica e mutagénica tanto para células germinativas somáticas como para células germinativas masculinas e femininas. Por conseguinte, as mulheres não devem iniciar uma gravidez e os homens não devem conceber durante o tratamento com ciclofosfamida. Os pacientes de ambos os sexos durante o período reprodutivo devem utilizar contracepção eficaz. Os homens não devem conceber durante 6 meses após a conclusão do tratamento. Dados animais indicam que a exposição de oócitos durante o desenvolvimento folicular pode reduzir a taxa de implantações e gravidezes viáveis e aumentar o risco de malformação fetal. Este efeito deve ser considerado quando a fertilização ou gravidez é contemplada após a interrupção da terapia com ciclofosfamida. A duração exacta do desenvolvimento folicular humano não é conhecida, mas pode ser superior a 12 meses. Ver também Gravidez e Enfermagem.

Efeitos na Fertilidade

Ciclofosfamida interfere com a ovogénese e a espermatogénese. Pode causar infertilidade em ambos os sexos. O eventual desenvolvimento da infertilidade parece depender da dose de ciclofosfamida, da duração do tratamento, e da idade dos pacientes no início do tratamento. A infertilidade induzida pela ciclofosfamida pode ser irreversível em alguns pacientes. Os doentes tratados com ciclofosfamida devem ser informados destes riscos e da possibilidade de preservação de gâmetas antes do início da terapia.

Mulheres

Estudos mostram que uma percentagem significativa de doentes tratados com ciclofosfamida têm perturbações da função ovariana, incluindo oligomenorreia ou amenorreia transitória ou permanente associada à redução da secreção de estrogénio e aumento da secreção de gonadotropina (falha prematura dos ovários). Em alguns doentes, estas perturbações podem ser irreversíveis após a descontinuação do tratamento. Esta irreversibilidade aumenta com a dose administrada e com a idade do paciente. Portanto, os doentes tratados com ciclofosfamida têm um risco aumentado de menopausa prematura e infertilidade, o que também tem sido observado em doentes sem disfunção ovariana após a interrupção do tratamento. Nos doentes tratados com ciclofosfamida durante o período pré-púbere, o desenvolvimento de características sexuais secundárias é normalmente normal e a menstruação é regular. Os pacientes tratados com ciclofosfamida no período pré-púbere engravidaram posteriormente.

Homens

Estudos mostram que uma percentagem significativa de pacientes tratados com ciclofosfamida têm oligozoospermia ou azoospermia, que pode estar associada a um aumento da secreção de gonadotropina mas uma secreção normal de testosterona. Em alguns doentes, estas perturbações podem ser irreversíveis após a interrupção da terapia; além disso, a reversibilidade só pode ocorrer vários anos após a interrupção da terapia. Portanto, os doentes tratados com ciclofosfamida estão em risco acrescido de infertilidade, e a possibilidade de preservação do esperma deve ser considerada antes do início da terapia. Pode ser observado algum grau de atrofia testicular. Em doentes tratados com ciclofosfamida no período pré-púbere, as características sexuais secundárias podem desenvolver-se normalmente mas podem ocorrer oligospermia ou azoospermia.

Reacções anafiláticas, sensibilidade cruzada com outros agentes alquilantes

Reacções anafiláticas, incluindo um resultado fatal, foram relatadas.

Sensibilidade cruzada potencial com outros agentes alquilantes foi relatada.

Alteração do processo de cicatrização de feridas

Ciclofosfamida pode interferir com a cicatrização normal de feridas.

Cautela é recomendada nos seguintes casos:

– pacientes em mau estado geral, idosos ou com diminuição das defesas imunitárias;

– pacientes diabéticos (ver Interacções com outros medicamentos e outras formas de interacção) ;

– noção de radioterapia prévia;

Impotência hepática ou renal pré-existente;

Alopecia

Alopecia tem sido relatada e pode ocorrer mais frequentemente com doses crescentes.

Alopecia pode progredir para a calvície.

Alopecia pode por vezes ser evitada colocando um torniquete pneumático na linha do cabelo durante o tratamento ou colocando um capacete de arrefecimento.

Nausea e vómitos

Alguns pacientes podem experimentar náuseas associadas ou não ao vómito, que é facilmente prevenido ou suprimido por antieméticos.

O consumo de álcool é susceptível de aumentar as náuseas e vómitos induzidos pela ciclofosfamida.

Estomatite

A administração de ciclofosfamida pode resultar em estomatite (mucosite oral).

Recomendações actuais sobre medidas para prevenir e melhorar a estomatite devem ser consideradas.

Administração extra-vascular

O efeito citostático da ciclofosfamida ocorre após a sua activação, que tem lugar principalmente no fígado. O risco de danos dos tecidos causados pela administração extravascular inadvertida é, portanto, baixo.

Em caso de injecção extravascular inadvertida de ciclofosfamida, a infusão deve ser imediatamente interrompida, a solução extravascular de ciclofosfamida deve ser aspirada com a cânula no lugar, e podem ser tomadas outras medidas.

Utilização em doentes com deficiência renal

Em doentes com deficiência renal, particularmente aqueles com deficiência renal grave, a redução da excreção renal pode resultar num aumento das concentrações de ciclofosfamida e metabolitos plasmáticos, e, por conseguinte, num aumento da toxicidade. Isto deve ser tido em conta ao determinar a dosagem para estes pacientes. Ver também Dosagem e Administração.

p>Utilização em doentes com Deficiência Hepática

A deficiência hepática grave pode estar associada a uma activação reduzida da ciclofosfamida, o que pode alterar a eficácia da terapia com ciclofosfamida. Isto deve ser tido em conta ao seleccionar a dose e interpretar a resposta à dose seleccionada.

Deixe uma resposta

O seu endereço de email não será publicado. Campos obrigatórios marcados com *