Zelboraf 240 mg, comprimido recubierto, caja de 56 blísteres de 1

, Author

Clase farmacoterapéutica: Agente antineoplásico, inhibidor de la proteína quinasa: código ATC: L01XE15

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

Vemurafenib es un inhibidor de la serina treonina quinasa BRAF. Las mutaciones en el gen BRAF inducen una activación constitutiva de las proteínas BRAF, capaz de impulsar la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento.

Los datos preclínicos de los ensayos bioquímicos han demostrado que vemurafenib puede inhibir de forma potente la forma activada de las proteínas quinasas BRAF que llevan mutaciones en el codón 600 (véase la Tabla 6).

Tabla 6 Actividad inhibidora de la proteína quinasa de vemurafenib sobre diferentes proteínas quinasas de BRAF

Proteína Cinasa

Frecuencia estimada

en melanomas portadores de mutaciones V600(t)

.

Concentración inhibitoria 50 (nM)

(IC 50)

BRAFV600E

87,3%

BRAFV600K

7,9%

BRAFV600R

d1%

BRAFV600D

<0, 2%

BRAFV600G

<0,1%

BRAFV600M

<0,1%

BRAFV600A

<0,1%

Tipo salvaje de BRAF

N/A

(t) estimado a partir de 16.403 melanomas con mutaciones en el codón 600 de BRAF que figuran en la base de datos pública COSMIC, versión 71 (noviembre de 2014).

Este efecto inhibidor se confirmó mediante ensayos de fosforilación de ERK y de proliferación celular en líneas celulares de melanoma que expresan mutaciones BRAF V600. En los ensayos de proliferación celular, la concentración inhibitoria 50 (IC 50) en las líneas celulares con mutaciones V600 (líneas celulares con mutaciones V600E, V600R, V600D y V600K) osciló entre 0,016 y 1,131 µM, mientras que las IC 50 en las líneas celulares BRAF de tipo salvaje fueron de 12,06 µM y 14,32 µM, respectivamente.

Determinación del estado mutacional de BRAF

Antes de iniciar el tratamiento con vemurafenib, debe confirmarse la presencia de una mutación BRAF V600 mediante una prueba validada. En los ensayos clínicos de fase II y III, los pacientes elegibles se identificaron mediante una determinación de la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (prueba de mutación BRAF V600 Cobas 4800). Esta prueba tiene la marca CE y se utiliza para determinar el estado de la mutación BRAF a partir de ADN aislado de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFPE). Ha sido diseñado para detectar la mutación predominante BRAF V600E con alta sensibilidad (menos del 5% de la secuencia V600E en un entorno de tipo salvaje a partir de ADN derivado de muestras FFPE). Los estudios preclínicos y clínicos en los que se ha realizado una secuenciación retrospectiva han demostrado que la prueba también detecta las mutaciones menos frecuentes BRAF V600D y V600K con una sensibilidad menor. De las muestras disponibles de ensayos preclínicos y clínicos (n=920) en las que se detectó una mutación mediante el ensayo Cobas y se analizó secundariamente mediante secuenciación, no se identificó ninguna muestra como de tipo salvaje según la secuenciación Sanger y la secuenciación 454.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de vemurafenib se evaluó en 336 pacientes en un ensayo clínico de fase III (NO25026) y en 278 pacientes en dos ensayos clínicos de fase II (NP 22657 y MO25743). Todos los pacientes debían tener un melanoma avanzado y una mutación BRAF V600 detectada por la prueba de mutación BRAF V600 Cobas 4800.

Resultados del estudio de fase III (NO25026) en pacientes no tratados previamente

Un estudio de fase III, multicéntrico, internacional, aleatorizado y abierto valida el uso de vemurafenib en pacientes no tratados previamente con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600E positiva. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento con vemurafenib (960 mg dos veces al día) o dacarbazina (1000 mg/m² el día 1 cada 3 semanas).

Un total de 675 pacientes fueron aleatorizados para recibir vemurafenib (n = 337) o dacarbazina (n = 338). Los pacientes aleatorizados eran predominantemente hombres (56%) y caucásicos (99%), con una edad media de 54 años (el 24% tenía 65 años o más), todos tenían un estado de rendimiento ECOG de 0 o 1, y la mayoría tenía la enfermedad M1c (65%). La evaluación de la eficacia en este estudio se basa en dos cocriterios primarios, la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SLP).

En el análisis intermedio preespecificado con corte de datos el 30 de diciembre de 2010, se observaron mejoras significativas en los criterios de valoración coprimarios, la SG (p<0,0001) y la SLP (p<0,0001) (prueba de rango logarítmico no estratificada). Siguiendo las recomendaciones del Consejo de Supervisión de la Seguridad de los Datos (DSMB), estos resultados se dieron a conocer en enero de 2011 y el estudio se modificó para permitir que los pacientes tratados con dacarbazina recibieran vemurafenib (cross over). Posteriormente se llevaron a cabo análisis de supervivencia adicionales, como se muestra en la Tabla 7.

Tabla 7: Supervivencia global en pacientes con melanoma con mutación V600 positiva no tratados previamente por fecha de corte de datos (N=338 dacarbazina, N=337 vemurafenib)

.

Fecha de corte-de datos

Tratamiento

Número de muertes (%)

Razón de peligrosidad (IC 95%)

Número de pacientes que recibieron de cruce

sobre (%)

30 de diciembre de 2010

dacarbazina

75 (22)

0,37 (0,26 – 0,55)

0 (no aplicable)

vemurafenib

43 (13)

31 de marzo de 2011

dacarbazina

122 (36)

0,44 (0,33 – 0,59) (w)

50 (15%)

vemurafenib

78 (23)

3 de octubre de 2011

dacarbazina

175 (52)

0,62 (0,49 – 0,77) (w)

81 (24%)

vemurafenib

159 (47)

1 de febrero de 2012

dacarbazina

200 (59)

0,70 (0,57 – 0,87) (w)

83 (25%)

vemurafenib

199 (59)

20 de diciembre de 2012

dacarbazina

236 (70)

0,78 (0,64 – 0,94) (w)

84 (25%)

vemurafenib

242 (72)

(w) Résultats censurés au moment du cross over

Résultats non censurés au moment du cross-over : 31 de marzo de 2011: HR (95% CI) = 0,47 (0,35 – 0,62); 3 de octubre

2011: HR (95% CI) = 0,67 (0,54 – 0,84); 1 de febrero de 2012: HR (95% CI) = 0,76 (0,63 – 0,93); 20 de diciembre

2012: HR (95% CI) = 0,79 (0,66 – 0,95)

La tabla 8 muestra el efecto del tratamiento según todos los criterios de estratificación predefinidos, considerados como factores pronósticos.

.

Criterios de estratificación

N

Razón de peligrosidad

Intervalo de confianza del 95%

LDH normal

0,88

0,67 – 1,16

LDH > LSN

0,57

0,44 – 0,76

Etapa IIIc/M1A/M1B

1,05

0,73 – 1,52

MIC del estadio

0,64

0,51 – 0,81

ECOG PS=0

0,86

0,67 – 1,10

ECOG PS=1

0,58

0,42 – 0,9

LDH: Lactato deshidrogenasa, ECOG PS: Eastern Oncology Group Performance Status

La tabla 9 muestra la tasa de respuesta global y la supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma positivo para la mutación BRAF V600 no tratados previamente.

Tabla 9: Tasa de respuesta global y supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma BRAF V600 positivo no tratados previamente

.

vemurafenib

dacarbazina

P(x)

Corte-a partir de los datos del 30 de diciembre de 2010 (y)

Tasa de respuesta global

(IC 95%)

48,4%

(41,6% – 55,2%)

5,5%

(2,8% – 9,3%)

< 0,0001

Razón de riesgo de supervivencia sin progresión

(IC 95%)

0,26

(0,20 – 0,33)

< 0,0001

Número de eventos (%)

104 (38%)

182 (66%)

Media de la SLP (meses)

(IC 95%)

5,32

(4,86 – 6,57)

1,61

(1,58 – 1,74)

Corte-de datos a 1 de febrero de 2012 (z)

Supervivencia libre de progresión Hazard Ratio (IC 95%)

0,38

(0,32 – 0,46)

< 0,0001

Número de eventos

(%)

277 (82%)

273 (81%)

Mediana de

Segundos de vida (meses) (IC 95%)

6,87

(6,14 – 6,97)

1,64

(1,58 – 2,07)

(x) Prueba de rangos logarítmicos no estratificada para la SLP y prueba de Chi² para la tasa de respuesta global.

(y) A partir del 30 de diciembre de 2010, un total de 549 pacientes fueron evaluables para la SLP y 439 pacientes fueron evaluables para la Tasa de Respuesta Global.

(z) A partir del 1 de febrero de 2012, un total de 675 pacientes fueron evaluables en el análisis post

hoc de la SLP.

En el estudio NO25026 se notificó que un total de 57 pacientes de 673 cuyos tumores fueron analizados retrospectivamente mediante secuenciación tenían un melanoma portador de la mutación V600K.

Aunque limitados por un pequeño número de pacientes, los análisis de eficacia entre estos pacientes con tumores positivos a la mutación V600K sugirieron un beneficio similar del tratamiento con vemurafenib en términos de SG, SLP y mejor tasa de respuesta global confirmada. No se dispone de datos en pacientes con melanoma portadores de mutaciones V600 raras distintas de V600E y V600K.

Resultados del estudio de fase II (NP22657) en pacientes a los que les ha fallado al menos una terapia previa

Una fase II, multinacional, El estudio multicéntrico se llevó a cabo en un único grupo de 132 pacientes con melanoma metastásico portadores de una mutación BRAF V600E detectada por el test de mutación BRAF V600 Cobas 4800 y que habían recibido al menos una terapia previa. La edad media de estos pacientes era de 52 años, y el 19% tenía más de 65 años. Estos pacientes eran predominantemente hombres (61%), caucásicos (99%) y tenían la enfermedad M1c (61%). El 49% de los pacientes había fracasado en al menos dos terapias anteriores.

Con una mediana de seguimiento de 12,9 meses (rango: 0,6 a 20,1), el criterio de valoración principal, la mejor tasa de respuesta global confirmada (Respuesta Completa + Respuesta Parcial) evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) fue del 53% (IC 95%: 44% – 62%). La mediana de supervivencia global fue de 15,9 meses (IC 95%: 11,6-18,3). La tasa de supervivencia a los 6 meses fue del 77% (IC 95%: 70% – 85%) y la tasa de supervivencia a los 12 meses fue del 58% (IC 95%: 49% – 67%). Entre los 132 pacientes incluidos en el estudio NP22657, 9 pacientes eran portadores de una mutación V600K según la secuenciación Sanger retrospectiva. De estos pacientes, 3 tuvieron una respuesta parcial, 3 tuvieron una enfermedad estable, 2 progresaron y 1 no fue evaluable.

Resultados del estudio de fase II (MO25743) en pacientes con metástasis cerebrales

Un estudio multicéntrico de un solo brazo tratado con vemurafenib (n=146). se llevó a cabo en pacientes adultos con melanoma metastásico confirmado histológicamente y portadores de una mutación BRAF V600 (detectada mediante la prueba Cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test) con metástasis cerebrales. El estudio incluyó dos cohortes reclutadas simultáneamente:

Cohorte 1 con pacientes no tratados previamente (n = 90): los pacientes no habían recibido tratamiento previo para sus metástasis cerebrales. Se permitió el tratamiento sistémico previo para el melanoma metastásico, excepto para los inhibidores de BRAF y MEK.

  • Cohorte 2 con pacientes tratados previamente (n = 56): los pacientes habían sido tratados previamente para sus metástasis cerebrales y habían progresado tras este tratamiento. En el caso de los pacientes tratados con radioterapia estereotáctica (SRT) o cirugía, tenía que haberse desarrollado una nueva lesión cerebral evaluable según los criterios RECIST después de esta terapia previa.
    • Se inscribieron un total de 146 pacientes. La mayoría de los pacientes eran hombres (61,6%) y caucásicos (92,5%), y la edad media era de 54 años (con un rango de 26 a 83 años), distribuida de forma similar entre las dos cohortes. La mediana del número de lesiones cerebrales objetivo al inicio del estudio fue de 2 (con un rango de 1 a 5), en ambas cohortes.

      El objetivo de eficacia primario del estudio fue la mejor tasa de respuesta global en las lesiones cerebrales en pacientes con melanoma metastásico con metástasis cerebrales no tratadas previamente, evaluada por un comité de revisión independiente (IRC).

      Los objetivos secundarios incluían una evaluación de la eficacia de vemurafenib mediante la mejor tasa de respuesta global en las lesiones cerebrales de los pacientes previamente tratados, la duración de la respuesta, la supervivencia sin progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en pacientes con melanoma con metástasis cerebrales (véase la Tabla 10).

      Tabla 10: Eficacia de vemurafenib en pacientes con metástasis cerebrales

      Segundos de vida – sólo lesión cerebral

      mediana (meses)e (IC 95%)d

      Cohorte 1 No tratado previamente

      n = 90

      Cohorte 2

      Anteriormente tratados

      n = 56

      Total

      n = 146

      Tasa de respuesta globala en la lesión cerebral Respondedores n (%)

      (IC 95%)b

      16 (17,8%)

      (10,5 – 27,3)

      10 (17,9%)

      (8,9 – 30,4)

      26 (17,8%)

      (12,0 – 25,0)

      Tiempo de respuesta

      a la lesión cerebral (n) mediana (meses)

      (IC 95%)d

      (n = 16)

      4,6

      (2,9 – 6,2)

      (n = 10)

      6,6

      (2,8 – 10,7)

      (n = 26)

      5,0

      (3,7 – 6,6)

      Mejor tasa de respuesta globala en lesiones extracraneales

      n (%)

      26 (32,9%)

      9 (22,5%)

      35 (29,4%)

      PFS – mediana global (meses)e (IC 95%)d

      3,7

      (3,6 – 3,7)

      3,7

      (3,6 – 5,5)

      3,7

      (3,6 – 3,7)

      3,7

      (3,6 – 4,0)

      (3,6 – 5,5)

      3,7

      (3,6 – 4,2)

      Mediana (meses) (IC 95%)d

      8,9

      (6,1 – 11,5)

      9,6

      (6,4 – 13,9)

      9,6

      (6,9 – 11,5)

      a Mejor tasa de respuesta global confirmada evaluada por el comité de revisión independiente, número de respondedores n (%)

      b Intervalo de confianza (IC) Clopper-Pearson de dos vías al 95%

      c Duración de la respuesta evaluada por un comité de revisión independiente

      d Kaplan-Meier

      e Evaluado por el investigador

      Población pediátrica

      Resultados del estudio de fase I (NO25390) en pacientes pediátricos

      A Se realizó un estudio de fase I de escalada de dosis para evaluar el uso de vemurafenib en seis pacientes adolescentes con melanoma en estadio IIIC o IV portadores de una mutación BRAF V600. Todos los pacientes tratados tenían al menos 15 años y pesaban al menos 45 kg. Tres pacientes fueron tratados con vemurafenib 720 mg dos veces al día y tres pacientes fueron tratados con vemurafenib 960 mg dos veces al día. No se pudo determinar la dosis máxima tolerada. Aunque se observaron regresiones tumorales transitorias, la mejor tasa de respuesta global (BORR) fue del 0% (IC del 95%: 0% – 46%) basada en las respuestas confirmadas. El estudio se detuvo debido al escaso reclutamiento. Para más información sobre el uso pediátrico, ver Dosificación y administración.

      Levemurafenib es una sustancia de clase IV (baja solubilidad y permeabilidad), según los criterios del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica. Los parámetros farmacocinéticos de vemurafenib se determinaron mediante un análisis no compartimental en un estudio de fase I (20 pacientes después de 15 días de tratamiento con 960 mg dos veces al día) y un estudio de fase III (204 pacientes en estado estable el día 22), así como un análisis farmacocinético poblacional

      de datos agrupados de 458 pacientes. De estos pacientes, 457 eran caucásicos.

      Absorción

      La biodisponibilidad en estado estacionario osciló entre el 32% y el 115% (media del 64%) en comparación con una microdosis intravenosa en un estudio de fase I realizado en condiciones dietéticas no controladas en 4 pacientes con tumores malignos BRAF V600.

      Vemurafenib se absorbe con una mediana de Tmáx de aproximadamente 4 horas tras una dosis única de 960 mg (4 comprimidos de 240 mg). Vemurafenib presenta una alta variabilidad interindividual. En el estudio de fase II, el AUC0-8h y la Cmáx el día 1 fueron de 22,1 ± 12,7 µg.h/mL y 4,1 ± 2,3 µg/mL. La acumulación se produjo con dosis múltiples de vemurafenib administradas dos veces al día. En el análisis no compartimental, tras la administración de dos veces al día de 960 mg de vemurafenib, la relación Día15/Día1 osciló entre 15 y 17 veces para el AUC y entre 13 y 14 veces para la Cmáx, lo que dio lugar a un AUC0-8h de 380,2 ±143,6 µg .h/mL y una Cmáx de 56,7 ± 21,8 µg/mL en condiciones estables, respectivamente.

      La ingesta dietética (una comida rica en grasas) aumenta la biodisponibilidad relativa de una dosis única de 960 mg de vemurafenib. Las relaciones meangeométricas entre los estados de alimentación y ayuno fueron 2,5 veces para la Cmáx y de 4,6 a 5,1 veces para el AUC, respectivamente. Cuando vemurafenib se tomó con alimentos como dosis única, la mediana de la Tmáx se desplazó de la 4ª a la 7ª hora.

      Actualmente se desconoce el efecto de los alimentos sobre la exposición en estado estacionario a vemurafenib. El vemurafenib en ayunas constante puede conducir a un estado estable significativamente menor en comparación con la ingesta constante de vemurafenib durante o poco después de una comida. Se espera que la ingesta ocasional de vemurafenib en ayunas sólo tenga una influencia limitada en la exposición en estado estacionario, dada la importante acumulación de vemurafenib en estado estacionario.Los datos de seguridad y eficacia de los estudios pivotales se obtuvieron de pacientes que tomaron vemurafenib con o sin alimentos.

      La variabilidad de la exposición también puede estar causada por las diferencias en el contenido del líquido gastrointestinal, el volumen, el pH, la motilidad y el tiempo y la composición de la transición biliar.

      En estado estable, la exposición plasmática media a vemurafenib es estable durante el intervalo de 24 horas, como indica una relación media de 1,13 entre las concentraciones plasmáticas previas y las de 2-4 horas posteriores a la administración.

      Después de la administración oral, la constante de velocidad de absorción para la población de pacientes con melanoma metastásico se estimó en 0,19 h-1 (con una variabilidad interindividual del 101%).

      Distribución

      El volumen de distribución poblacional aparente de vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico se estima en 91 l (con una variabilidad interindividual del 64,8%). Vemurafenib se une en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas in vitro (> 99%).

      Biotransformación

      Las proporciones relativas de vemurafenib y sus metabolitos se caracterizaron en un estudio de equilibrio de masas en humanos con una dosis única de vemurafenib radiomarcado por vía oral con 14C. El CYP3A4 es la principal enzima responsable del metabolismo del vemurafenib in vitro. También se identificaron metabolitos de conjugación (glucuronidación y glicosilación) en humanos. Sin embargo, el compuesto madre fue el compuesto predominante (95%) en el plasma.

      Aunque el metabolismo no parece generar una cantidad relevante de metabolitos en el plasma, no se puede excluir la importancia del metabolismo excretor.

      Eliminación

      El aclaramiento poblacional aparente de vemurafenib en pacientes con melanoma metastásico se estima en 29,3 l/día (con una variabilidad interindividual del 31,9%). La semivida de eliminación poblacional estimada a partir del análisis farmacocinético poblacional de vemurafenib es de 51,6 horas (las estimaciones del intervalo de semividas individuales determinadas utilizando los percentiles 5 y 95 son de 29,8 a 119,5 horas).

      En el estudio de balance de masas en humanos con administración oral de vemurafenib, se recuperó una media del 95% de la dosis en 18 días. La mayoría (94%) se recuperó en las heces, y el<1% en la orina. La eliminación renal no parece ser importante para la eliminación de vemurafenib, mientras que la excreción biliar del compuesto inalterado puede ser una vía importante de eliminación. Vemurafenib es un sustrato e inhibidor de la P-gp in vitro.

      Poblaciones especiales

      Población de edad avanzada

      Basado en el análisis farmacocinético poblacional, la edad no ejerció un efecto estadísticamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de vemurafenib.

      Sexo

      El análisis farmacocinético poblacional indicó que el aclaramiento aparente(CL/F) fue un 17% mayor y el volumen aparente de distribución(V/F) fue un 48% mayor en hombres que en mujeres. No se sabe si se trata de un efecto de género o de tamaño corporal.

      Sin embargo, las diferencias en la exposición no son lo suficientemente grandes como para requerir un ajuste de la dosis según el tamaño corporal o el género.

      Deterioro renal

      En el análisis farmacocinético poblacional a partir de los datos de ensayos clínicos en pacientes con metástasis de melanoma, el deterioro renal leve y moderado no influyó en el aclaramiento aparente de vemurafenib (aclaramiento de creatinina > 40 ml/min). No existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave (ver Posología y administración y Advertencias y precauciones).

      Deterioro hepático

      En base a los datos preclínicos y al estudio de estado estable en humanos, la mayor parte de vemurafenib se elimina por vía hepática. En el análisis farmacocinético poblacional de los datos de los ensayos clínicos en pacientes con melanoma metastásico, las elevaciones de AST y ALT hasta 3 veces el límite superior de la normalidad no afectaron al aclaramiento aparente de vemurafenib. No hay datos suficientes para determinar el efecto de las alteraciones metabólicas o excretoras del hígado sobre la farmacocinética de vemurafenib (ver Dosificación y administración y Advertencias y precauciones).

      Población pediátrica

      Los datos farmacocinéticos limitados de seis pacientes adolescentes de entre 15 y 17 años de edad con melanoma en estadio IIIC o IV con mutación BRAF V600 positiva sugieren que las características farmacocinéticas de vemurafenib en adolescentes son generalmente similares a las de los adultos. Para más información sobre el uso pediátrico, véase Dosificación y administración.

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